增强癌症免疫治疗：提供免疫系统刺激药物的新方法
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该图像描绘了用明矾结合的 IL12 治疗后的肿瘤。粉色染料显示 IL-12，黄色显示明矾
靶向方法消除了小鼠体内的肿瘤，副作用最小。
刺激身体的免疫系统攻击肿瘤是治疗癌症的有希望的方法。科学家们正在研究两种互补的策略来实现这一目标：取消肿瘤对免疫系统的制动；和“踩油门”，或传递启动免疫细胞的分子。
然而，在启动免疫系统时，研究人员必须小心不要过度刺激它，这可能会导致严重且可能致命的副作用。麻省理工学院的一个研究小组现在开发了一种新方法，可以将一种称为 IL-12 的刺激分子直接递送至肿瘤，从而避免在全身给予免疫刺激药物时可能发生的毒性作用。
在一项对小鼠的研究中，这种新疗法在与一种 FDA 批准的药物一起使用时可以消除许多肿瘤，这种药物可以让免疫系统停止刹车。
“即使在我们真的希望会产生一些影响的 IL-12 的这种特殊情况下，它也是一种可以应用于任何这些免疫刺激药物的策略，”在麻省理工学院任职的安德伍德-普雷斯科特教授 Darrell Irvine 说。生物工程系和材料科学与工程系；麻省理工学院科赫综合癌症研究所副主任；以及麻省理工学院、麻省理工学院和哈佛大学拉贡研究所的成员。
研究人员已经就他们的策略申请了专利，该技术已授权给一家希望在 2022 年底开始临床试验的初创公司。
Irvine 和 Dane Wittrup 是 Carbon P. Dubbs 化学工程和电气工程教授、科赫研究所成员，是该研究的高级作者，该研究于 2022 年 1 月 10 日发表在Nature Biomedical Engineering上。麻省理工学院研究生 Yash Agarwal 是该论文的主要作者。
随着肿瘤的发展，它们分泌的分子使附近的 T 细胞和其他免疫细胞失效，从而使肿瘤不受抑制地生长。被称为检查点阻断抑制剂的药物可以解除免疫系统的这些制动，现在用于治疗某些类型的癌症，但许多其他类型的癌症对这种治疗有抗药性。
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将检查点抑制剂与刺激免疫系统的药物结合使用可能会使癌症免疫疗法对更多患者起作用。细胞因子是人体自然产生的免疫化学物质，是研究人员试图“踩油门”的一类药物。然而，在临床试验中，这些药物显示出太多的毒副作用，从流感样症状到器官衰竭。
“如果你将患者浸泡在细胞因子中，他们的整个身体都会发生反应，你会得到如此强烈的毒性副作用，以至于你无法达到你希望在肿瘤内达到的水平并获得你想要的效果，”Wittrup 说。
为了避免这些副作用，Wittrup 和 Irvine 一直在研究以更有针对性的方式传递细胞因子的方法。在 2019 年的一项研究中，他们表明，通过将细胞因子与胶原蛋白结合蛋白结合，他们可以将细胞因子 IL-12 和 IL-2 直接递送至肿瘤。然后，这种蛋白质会粘附在肿瘤中发现的胶原蛋白上，而这些胶原蛋白通常含有大量的胶原蛋白。
这种策略在一项对小鼠的研究中效果很好，但研究人员希望找到一种方法，使细胞因子与肿瘤的结合更加紧密。在他们的新研究中，他们用氢氧化铝代替了胶原蛋白结合蛋白。这种化合物，也称为明矾，通常用作疫苗佐剂（一种有助于增强对疫苗接种的免疫反应的药物）。
“明矾的一个主要优点是颗粒是微米级的，所以当你将它们注射到人或老鼠体内时，它们会在你注射的任何地方停留数周，有时会持续数月，”Agarwal 说。
对抗肿瘤
为了测试这种治疗的有效性，研究人员给小鼠注射了一次与明矾颗粒结合的 IL-12 或 IL-2，并每隔几天用一种称为抗 PD1 的检查点阻断抑制剂对小鼠进行治疗。
在三种癌症的小鼠模型中，研究人员发现 50% 到 90% 的小鼠肿瘤被消除。在将乳腺癌细胞移植到小鼠体内然后转移到肺部的模型中，在乳腺癌部位注射一次也清除了转移性肿瘤，即使没有将 IL-12 注射到肺部。
在没有检查点阻断抑制剂的情况下给予 Alum-IL-12 颗粒也显示出一些刺激免疫系统对抗肿瘤的能力。
进一步的研究表明，IL-12 会刺激另一种称为干扰素 γ 的细胞因子的产生，这两种分子共同作用以激活 T 细胞以及树突状细胞和巨噬细胞。该治疗还刺激记忆 T 细胞，这些细胞可能能够对再生的肿瘤作出反应。
研究人员还发现，接受治疗的小鼠没有表现出全身给予 IL-12 时出现的任何副作用。获得该技术许可的初创公司计划首先自行测试 IL-12-明矾颗粒，如果这种治疗被证明是安全的，他们希望将 IL-12 与检查点阻断抑制剂结合进行测试。
研究人员说，将分子附着在明矾上的新方法也可用于提供其他类型的免疫刺激药物。
“这一类涉及踩油门的药物基本上还没有成功。我们希望这为测试任何这些药物开辟了道路，”欧文说。
参考文献：
Yash Agarwal, Lauren E. Milling, Jason YH Chang, Luciano Santollani, Allison Sheen, Emi A. Lutz, Anthony Tabet, Jordan Stinson, Kaiyuan 的“瘤内注射明矾结合细胞因子引发有效且更安全的局部和全身抗癌免疫” Ni、Kristen A. Rodrigues、Tyson J. Moyer、Mariane B. Melo、Darrell J. Irvine 和 K. Dane Wittrup，2022 年 1 月 10 日，自然生物医学工程。
DOI: 10.1038/s41551-021-00831-9
该研究部分由科赫研究所的大理石纳米医学中心资助；MGH、麻省理工学院和哈佛大学的拉贡研究所；和国家癌症研究所的科赫研究所支持（核心）资助。