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神秘的免疫细胞可能引发多发性硬化症和其他脑部疾病的炎症

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提供免疫系统刺激药物的新方法

炎症性脊髓损伤

多发性硬化症小鼠模型脊髓中的炎症性病变,表明存在 ILC3(绿色)或 T 细胞(红色)。图片由 Christopher N. Parkhurst 博士使用荧光显微镜拍摄

根据威尔康奈尔医学和纽约长老会研究人员的一项新研究,一组通常可以防止胃肠道炎症的免疫细胞可能在多发性硬化症 (MS) 和其他与脑部炎症相关的疾病中产生相反的效果。结果表明,对抗这些细胞的活性可能是治疗此类疾病的一种新方法。

研究人员于 2021 年 12 月 1 日在《自然》杂志上报告了他们的发现,他们正在研究一组称为第 3 组先天淋巴细胞 (ILC3) 的免疫细胞,它们帮助免疫系统耐受有益微生物并抑制肠道炎症和全身其他器官。他们发现了这些 ILC3 的一个独特子集,它们在血液中循环并可以渗入大脑——而且,令他们惊讶的是,它并没有抑制炎症,而是点燃它。

科学家们将这个亚群称为炎症性 ILC3,并在患有 MS 模型的小鼠的中枢神经系统中发现了它们。这个 ILC3 子集没有限制免疫反应,而是刺激了另一组称为 T 细胞的免疫细胞攻击有髓神经纤维,导致类似 MS 的疾病症状。研究人员在 MS 患者的外周血和脑脊液中检测到类似的炎症性 ILC3。

“这项工作有可能让我们了解和潜在治疗各种涉及大脑 T 细胞浸润的疾病,”资深作者、医学微生物学和免疫学副教授 Gregory Sonnenberg 博士说。胃肠病学和肝病学部,威尔康奈尔医学院吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所成员。

多发性硬化症影响着全世界超过 200 万人。其他以慢性脑部炎症为特征的疾病折磨着数以千万计的人,包括阿尔茨海默病和帕金森病。还有证据表明,神经炎症会随着年龄的增长而自然发展,是与年龄相关的认知能力下降的主要因素,最近,大脑中的炎症性 T 细胞反应与与SARS-CoV-2感染相关的神经系统症状有关。

研究人员在最近的工作中表明,存在于肠道中的 ILC3 充当哨兵和免疫调节剂,抑制炎症(包括炎症性 T 细胞活性)并抵御癌症。在这项新研究中,他们检查了 ILC3 在大脑中的作用,发现与他们的预期相反,ILC3 在健康条件下通常不存在于大脑中,但可以在炎症期间从血液中渗入大脑。当它们确实渗入中枢神经系统时,它们具有促炎作用而不是抗炎作用。

研究人员用 MS 小鼠模型证明,大脑中的这些炎症性 ILC3 起抗原呈递细胞的作用:它们向 T 细胞展示少量髓鞘蛋白(神经纤维周围绝缘层的主要成分),促使它们攻击髓鞘,造成神经损伤,引起疾病迹象。他们发现炎症性 ILC3 与小鼠大脑活动性炎症和神经损伤区域的 T 细胞密切相关。

“这些炎症性 ILC3 向小鼠大脑和脊髓的浸润与疾病的发作和高峰期相吻合,”第一作者、Sonnenberg 实验室的威尔康奈尔医学科学研究生院博士生 John Benji Grigg 说。“此外,我们在小鼠身上的实验数据表明,这些免疫细胞在驱动神经炎症的发病机制中发挥着关键作用。”

研究人员发现,他们可以通过从 ILC3 中去除一种称为 MHCII 的关键分子来预防动物的 MS 样疾病,该分子通常用于抗原呈递过程——去除基本上阻断了细胞激活髓鞘攻击 T 的能力。细胞。

“尽管我们为 MS 提供了最好的疾病缓解疗法,但患者仍在继续进步,而且由于疾病发作在生命早期,他们面临着永久性身体和认知残疾的前景,”共同作者、神经科学教授 Tim Vartanian 博士说在威尔康奈尔医学中心菲尔家庭脑与心智研究所,多发性硬化症和神经免疫学系主任,威尔康奈尔医学中心和纽约长老会/威尔康奈尔医学中心神经病学系神经学教授。“在 MS 患者的中枢神经系统中鉴定具有抗原呈递能力的炎症性 ILC3 为预防神经系统损伤提供了新的战略目标。”

最后,研究人员发现,可以对存在于身体其他组织中的 ILC3 进行编程,从而有效地对抗脑浸润 T 细胞的活动,从而预防小鼠的 MS 样疾病。

这项工作是与美因茨约翰内斯古腾堡大学医学中心分子医学研究所所长 Ari Waisman 博士密切合作完成的,研究人员在此基础上建立了先前的研究,证明存在肠道内的 ILC3 可展示抗原T 细胞以稍微不同的方式促进 T 细胞不活动或“耐受”。研究人员证明,通过实验性地将这些诱导耐受的肠道 ILC3 暴露于髓鞘,它们可以阻止神经炎症 T 细胞活性和小鼠中 MS 样疾病的发展。

因此,这项工作指出,有朝一日可以通过直接抑制渗入大脑的炎症性 ILC3 的活性,或通过将自身抗原靶向肠道 ILC3 以促进其他组织的耐受性,来治疗 MS 和潜在的许多其他炎症状况。索南伯格博士说。

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参考文献:

John B. Grigg、Arthi Shanmugavadivu、Tommy Regen、Christopher N. Parkhurst、Anees Ahmed、Ann M. Joseph、Michael Mazzucco、Konrad Gronke、Andreas Diefenbach、Gerard Eberl、Timothy 撰写的“抗原呈递先天淋巴样细胞协调神经炎症” Vartanian、Ari Waisman 和 Gregory F. Sonnenberg,2021 年 12 月 1 日,《自然》
DOI: 10.1038/s41586-021-04136-4

Sonnenberg 实验室得到美国国立卫生研究院 (R01AI143842、R01AI123368、R01AI145989、R01AI162936、R21CA249284 和 U01AI095608)、NIAID 粘膜免疫学研究团队 (MIST)、克罗恩病和结肠炎基金会、塞尔学者计划、美国哮喘基金会的支持学者奖、高级消化护理中心 (CADC) 的试点项目资助、Burroughs Wellcome 基金的传染病发病机制调查员奖、Wade FB Thompson/癌症研究所 (CRI) CLIP 调查员补助金、Meyer 癌症中心合作研究计划、道尔顿家庭基金会、Linda 和 Glenn Greenberg 以及 IBD 的罗伯茨研究所。Gregory F. Sonnenberg 是 CRI Lloyd J. Old STAR。约翰·本吉·格里格 由美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所支持,奖励编号为 F31AI138389-01A1。JRI、Jill Roberts IBD 中心、Cure for IBD、Rosanne H. Silbermann 基金会和 Weill Cornell 儿科胃肠病学和营养医学部为通过 JRI IBD 活细胞库采集人体样本提供了支持。

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