基因编辑为无法治愈的线粒体疾病提供新疗法的潜力
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有缺陷的线粒体——为我们身体细胞提供动力的“电池”——将来可以使用基因编辑技术进行修复。剑桥大学的科学家表明，可以修改活小鼠的线粒体基因组，为无法治愈的线粒体疾病的新疗法铺平道路。
我们的细胞含有线粒体，它为我们的细胞提供能量来发挥作用。这些线粒体中的每一个都含有微量的线粒体DNA。线粒体 DNA 仅占整个人类基因组的 0.1%，并且仅由母亲传给孩子。
我们线粒体 DNA 中的缺陷会影响线粒体的运作情况，导致线粒体疾病、严重且通常是致命的疾病，影响大约 5,000 人中的 1 人。这些疾病是无法治愈的，而且在很大程度上无法治愈。
每个细胞中通常有大约 1,000 个线粒体 DNA 拷贝，其中受损或突变的百分比将决定一个人是否会患上线粒体疾病。通常，细胞中超过 60% 的线粒体需要有缺陷才能出现疾病，一个人的线粒体缺陷越多，他们的疾病就会越严重。如果可以减少有缺陷的 DNA 的百分比，那么这种疾病就有可能得到治疗。
含有健康和有缺陷的线粒体 DNA 混合物的细胞被描述为“异质细胞”。如果一个细胞不含健康的线粒体 DNA，它就是“同质的”。
2018 年，来自剑桥大学 MRC 线粒体生物学部门的一个团队在小鼠身上应用了一种实验性基因疗法治疗，并能够成功靶向并消除异质细胞中受损的线粒体 DNA，让具有健康 DNA 的线粒体取代它们。
Michal Minczuk 博士解释说：“我们早期的方法非常有前景，并且是第一次有人能够改变活体动物的线粒体 DNA。” “但它只会在具有足够健康线粒体 DNA 的细胞中起作用，以复制自身并替换已被移除的有缺陷的细胞。它不适用于整个线粒体 DNA 有缺陷的细胞。”
在最近发表在Nature Communications上的最新进展中， Minczuk 博士及其同事使用称为线粒体碱基编辑器的生物工具来编辑活小鼠的线粒体 DNA。使用经过修饰的病毒将治疗传递到小鼠的血液中，然后被其细胞吸收。该工具寻找独特的碱基对序列——构成 DNA 的 A、C、G 和 T 分子的组合。然后它会改变 DNA 碱基——在这种情况下，将 C 变为 T。原则上，这将使该工具能够纠正某些导致线粒体功能障碍的“拼写错误”。
目前没有合适的线粒体DNA疾病小鼠模型，因此研究人员使用健康小鼠来测试线粒体碱基编辑器。然而，这表明编辑活体动物的线粒体 DNA 基因是可能的。
Minczuk 博士实验室的博士后研究员、该研究的第一作者 Pedro Silva-Pinheiro 说：“这是第一次有人能够改变活体动物线粒体中的 DNA 碱基对。它表明，原则上，我们可以进入并纠正有缺陷的线粒体 DNA 中的拼写错误，从而产生健康的线粒体，使细胞能够正常运作。”
一种在英国首创的称为线粒体替代疗法的方法——有时也被称为“三人体外受精”——允许用健康供体的线粒体替换母亲的缺陷线粒体。然而，这种技术很复杂，即使是标准的试管婴儿也能在不到三分之一的周期内获得成功。
Minczuk 博士补充说：“显然，我们的工作要导致治疗线粒体疾病还有很长的路要走。但它表明，未来的治疗有可能消除线粒体替代疗法的复杂性，并允许在儿童和成人中修复有缺陷的线粒体。”
参考文献：
Pedro Silva-Pinheiro、Pavel A. Nash、Lindsey Van Haute、Christian D. Mutti、Keira Turner 和 Michal Minczuk 撰写的“通过腺相关病毒递送至小鼠有丝分裂后组织进行体内线粒体碱基编辑”，2022 年 2 月 8 日，自然通讯。
DOI：10.1038/s41467-022-28358-w
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该研究由英国医学研究委员会、冠军基金会和莉莉基金会资助。