为什么橡皮擦酶会出错并导致癌症
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生物化学家研究我们细胞中的酶在人类疾病中出现问题和行为不端的情况。
特拉华大学的研究人员授予 NIH 资助，用于研究橡皮酶出错并导致癌症的原因。
特拉华大学的生物化学家 Jeff Mugridge 正试图弄清楚所谓的 mRNA 擦除酶是如何在我们的细胞中发挥作用的，为什么这些擦除器有时会行为不端并导致癌症，以及科学如何为解决这个问题的可能方法铺平道路。
核糖核酸( RNA ) 是从我们体内的DNA复制而来的单链分子。信使 RNA (mRNA) 分子携带的指令代码告诉我们的细胞如何完成生存所需的一切，例如何时、何地以及如何制造蛋白质或酶。
我们体内的细胞控制 mRNA 分子的众多方式之一是用不同的化学基团装饰它们，这些化学基团可以微妙地或彻底地改变信息的传递方式。
化学和生物化学助理教授 Mugridge 最近从美国国立卫生研究院 (NIH) 获得了 1,956,466 美元，用于研究可以像橡皮擦一样作用并去除 mRNA 分子上称为甲基的关键化学基团的特定酶。
对于像胶质母细胞瘤这样难以治疗的癌症，有时这些甲基擦除酶在癌细胞中过度表达——这意味着太多的擦除酶同时起作用。这可能导致 mRNA 分子缺乏重要信息，从而改变它们传递的信息，从而导致癌症进展和肿瘤生长。
特拉华大学助理教授 Jeff Mugridge 正在研究橡皮酶，它可以从 mRNA 中去除重要的化学基团，mRNA 是我们体内的分子，它们携带指令和代码来告诉我们的细胞如何运作。这项工作有可能为这些橡皮酶行为不端的各种人类疾病提供治疗方案。来源：埃文·克拉普摄
关于这些擦除酶如何决定消除或保留哪些甲基、它们在健康细胞中擦除甲基的频率以及它们在某些人类疾病中行为不端的原因知之甚少。
梳理基本细节
与在他的实验室工作的两名博士生一起，Mugridge 专门研究了一类称为 RNA 去甲基化酶的擦除酶。去甲基化酶去除 RNA 上的甲基，这些甲基在基因表达和癌症（如胶质母细胞瘤或急性髓性白血病）的进展中起重要作用。
RNA甲基化是一个生化过程，它可以像一个开关一样打开或关闭我们细胞中的某些活动。众所周知，它对于产生适当形状的 RNA 分子、合成蛋白质和确定细胞中 RNA 分子的寿命等很重要。mRNA上的甲基修饰也在细胞命运决定和胚胎干细胞在发育过程中的分化方式中发挥作用。
Mugridge 说，科学家们最近发现了一些 RNA 甲基修饰擦除器，这提出了一种有趣的可能性，即这些甲基基团可以从 mRNA 转录本中写入和擦除。但是，这些擦除酶如何识别和选择从 RNA 上发现的数千个甲基基团中去除哪些特定的甲基，以及它们这样做的频率，仍然知之甚少。
它是一直发生，还是罕见的事件？它只发生在疾病或特定细胞类型中吗？这些是 Mugridge 和他的团队计划回答的一些问题。研究小组还将探索蛋白质和其他辅助因子（如维生素 C）如何调节细胞中的去甲基化酶活性。
“从长远来看，如果我们对这些去甲基化酶的工作原理有一个高分辨率的图片，那么我们就可以开始了解每个橡皮擦如何与不同的人类疾病和疾病进展相关联，”Mugridge 说。“这将为我们提供更好的信息，了解哪些酶可以靶向抑制，以及如何减缓癌症中的肿瘤进展。”
例如，在胶质母细胞瘤中，一种称为 FTO 的擦除酶被过度表达，这意味着与正常细胞相比，胶质母细胞瘤细胞产生的酶更多。这导致了这些癌细胞中 RNA 的大量甲基擦除活性，这似乎对癌症进展很重要。研究表明，当 FTO 被药物抑制时，它会减缓胶质母细胞瘤的癌症进展。然而，能够选择性和有效地靶向 RNA 去甲基化酶来治疗癌症的治疗剂一直没有被科学家们发现。
如果 Mugridge 和他的团队能够弄清楚这些去甲基化酶如何工作以及细胞如何控制它们的功能的分子细节，他们就可以寻找方法来操纵从 RNA 中擦除哪些甲基，并为帮助纠正行为不端的橡皮擦铺平道路疾病中的酶。
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“如果我们了解 RNA 分子是如何结合的，它在蛋白质表面的确切结合位置以及它如何与构成蛋白质的特定氨基酸相互作用，我们或许能够填补这个难题的缺失部分，然后开发工具来监测或影响细胞中的这种擦除活动，”他说。
在最小的细节中寻找线索
在布朗实验室，Mugridge 和他的学生在细菌细胞中生产蛋白质，然后纯化和分离感兴趣的特定 RNA 去甲基化酶。Brittany Shimanski 是化学-生物学接口项目的博士生，他正在使用这些纯化的酶进行生物化学和结构生物学研究，以更好地了解橡皮酶如何发挥作用并选择它们的目标。
Mugridge 解释说，如果该团队能够生长出与它们作用的修饰 RNA 基团复合的蛋白质晶体，他们可以将它们带到国家实验室并用高强度 X 射线拍摄它们以获得酶形状的 3D 图像，包括有关所有原子的位置以及酶如何与它们将要擦除的甲基化 RNA 结合的信息。
这种原子尺度的结构生物学信息可以为酶的工作原理提供重要的见解，还将为博士生 Luke Calzini 的工作提供信息，以了解这些橡皮酶是如何由不同的蛋白质或小分子辅助因子（如维生素 C）控制的。可以改变它们的活性或选择性。
这项工作也可以为科学家们提供在细胞中提出特定问题的新方法。
“我们觉得我们正在研究一个重要问题，该问题对于了解不同疾病的作用方式以及它们如何受到 RNA 甲基化变化的影响具有重要意义，”Mugridge 说。
这个为期五年的新项目由 NIH 的最大化研究人员研究奖 (MIRA) 计划资助。