阻止冠状病毒复制：抑制SARS-CoV-2蛋白酶的靶标可以阻断感染
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利物浦大学的研究人员已经展示了SARS-CoV-2病毒蛋白酶如何攻击宿主细胞，以及如何利用目前临床使用或正在研发中的药物来阻止病毒在细胞培养中的复制。
2021 年 9 月 21 日在Nature Communications上发表的新发现为了解病毒感染情况下的蛋白水解提供了强大的资源，并为制定抑制导致 Covid-19 的病毒的靶向策略提供了信息。
在大流行期间，SARS-CoV-2 已导致全球超过 2.27 亿例感染和超过 460 万例死亡。对病毒进行测试、治疗和接种疫苗的努力都得益于对 SARS-CoV-2 基础生物学的理解的提高。
病毒和细胞蛋白酶在 SARS-CoV-2 复制中都起着至关重要的作用，靶向蛋白酶的抑制剂已经在细胞培养模型中显示成功抑制 SARS-CoV-2。
在这项由利物浦大学和巴黎巴斯德研究所领导的研究中，研究人员使用质谱方法来研究 SARS-CoV-2 感染期间的蛋白水解切割事件。
“基于质谱鉴定蛋白酶底物的方法已经存在了很多年，但是，它们仅在病毒底物研究中得到了有限的应用，并且以前没有应用于冠状病毒感染期间蛋白水解的研究，”lead 解释说作者 Emmott Edward 博士是该大学系统、分子和综合生物学研究所的终身研究员。
该团队在多种病毒蛋白中发现了以前未知的切割位点，包括主要的抗原蛋白 S 和 N，它们是疫苗和抗体测试工作的主要目标。
他们发现与 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 (Mpro) 的裂解一致的细胞裂解事件显着增加，并确定了 14 种潜在的主要和木瓜蛋白酶样蛋白酶的高置信度底物，通过体外测定验证了一个子集。
他们继续表明，这些细胞蛋白的 siRNA 消耗抑制了 SARS-CoV-2 复制，并且靶向其中两种蛋白的药物：酪氨酸激酶 SRC 和 Ser/Thr 激酶 MYLK，显示出 SARS CoV-的剂量依赖性减少2 滴度。
Bafetinib（一种实验性癌症药物）和 Sorafenib（一种已获批准的用于治疗肾癌和肝癌的药物）在人类细胞系感染模型中显示出对 SARS-CoV-2 的抑制作用，其浓度不会导致细胞毒性。
Emmott 博士说：“更好地理解调节蛋白水解切割、调节蛋白质活性和有益于病毒复制的确切方式，对于将病毒蛋白酶的细胞底物作为治疗策略至关重要。
“随着更多 SARS-CoV-2 变体的出现，结合此类研究的翻译后修饰数据也可以支持从新兴变体的遗传数据中预测表型的努力。”
参考文献：“在 SARS-CoV-2 感染期间表征蛋白水解可识别具有治疗潜力的病毒切割位点和细胞靶点”，作者：Bjoern Meyer、Jeanne Chiaravalli、Stacy Gellenoncourt、Philip Brownridge、Dominic P. Bryne、Leonard A. Daly、Arturas Grauslys、Marius Walter、Fabrice Agou、Lisa A. Chakrabarti、Charles S. Craik、Claire E. Eyers、Patrick A. Eyers、Yann Gambin、Andrew R. Jones、Emma Sierecki、Eric Verdin、Marco Vignuzzi 和 Edward Emmott，2021 年 9 月 21 日，自然通讯。
DOI：10.1038/s41467-021-25796-w