沉默工具抑制跨代基因活动
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KAUST 的一组研究人员使用线虫来探索短期遗传记忆如何跨代遗传。图片来源：© 2022 KAUST；维罗妮卡莫拉鲁
基因沉默工具可以为推进基础生物医学研究和药物开发提供新的机会。
该技术利用了通常抑制基因活性的小型非编码RNA分子的力量。这些调节分子被称为 Piwi 相互作用 RNA 或 piRNA，通常在使基因组寄生虫陷入困境方面发挥关键作用。
但是遗传学家 Christian Frøkjær-Jensen 和他在 KAUST 的同事们选择了这种 piRNA 途径来故意抑制目标基因的活性。
Frøkjær-Jensen 的团队在线虫（一种常见的遗传学研究实验室模型）中工作，创建了合成的 21 字母 RNA 序列，该序列与天然 piRNA 机制相互作用以沉默预期基因。
作为原理证明，研究人员设计了这种“引导 piRNA”，针对与决定蠕虫性别有关的两个基因，从而扭曲了雄性与雌性后代的比例。使用这种 piRNA 介导的干扰机制——简称 piRNAi——他们还沉默了许多其他基因，无论是单独还是以多重方式。
“我们重新编程了一条通常保护生物体基因组的途径，”Frøkjær-Jensen 说。“我们的技术是实现非常简单的生物体的精确和可扩展的生物工程的重要一步。”
更重要的是，由于在人类中发现了相同的基因沉默途径，Frøkjær-Jensen 指出，“考虑 piRNAi 是否可以用作人类的潜在治疗方法是很有趣的。”
其他基因特异性沉默工具，包括传统的 RNA 干扰和基于 CRISPR 的基因编辑，已经被用于患者修复遗传疾病。但这些方法并不总是适用于蠕虫中的所有基因靶标。
Frøkjær-Jensen 团队的新方法扩展了基因操作的分子工具包，并允许对模型实验室物种进行更详细的研究。
研究人员开发了一个门户网站，供任何地方的科学家生成他们自己的 piRNAi 设计。
Frøkjær-Jensen 自己的研究重点是了解短期遗传记忆如何跨代遗传。因此，他的团队研究了 piRNAi 介导的基因沉默可能持续多长时间，从父母到后代，甚至更远。
事实证明，不同的基因可以关闭不同的时间长度，从一到六代不等。然而，研究人员还可以通过耗尽整个 piRNA 途径使基因沉默永久化，这表明首先需要相同的机制来启动，然后再限制遗传的表观遗传状态。
“我们发现这些短期记忆系统令人着迷，”作为 Frøkjær-Jensen 实验室的研究生开发 piRNAi 的 Monika Priyadarshini 说。“我们的工具将帮助我们和其他人了解表观遗传记忆是如何传递的，以及人类等高等生物是否具有类似的系统。”